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微晶纖維素的雜質風險僅僅是氯化铵麼？
前 言
一封FDA于2022年12月發布的警告信（WARNING LETTER）将大家的關注焦點集中在了部分微晶纖維素中存在的氯化铵等雜質可能會形成亞硝胺類緻癌物質上，這給從2018年“缬沙坦事件”開始的藥品中亞硝酸鹽雜質探讨再添熱度。
東辰MCC雜質研究成果展示
01铵鹽類雜質
铵鹽檢測結果：
圖1.東辰及市售MCC铵根離子對比
铵鹽檢測視頻：
02HPLC測甲醛、氯化铵、亞硝酸鹽
本次檢測的樣品是東辰制藥微晶纖維素、市售其他微晶纖維素，我們這裡直接上試驗結果：
空白試驗結果圖：
圖2.空白對照組色譜圖
東辰制藥及市售其他微晶纖維素檢測結果：
圖3. 東辰及市售MCC雜質色譜圖拼合版
其中：①東辰制藥MCC TC101；②東辰制藥MCC TC102；③市售某國産MCC PH101；④市售美國MCC PH101；⑤市售日本MCC PH102；⑥市售德國MCC 102
實驗結果表明：
從色譜圖①②可以看出，東辰制藥微晶纖維素僅在4.85min出現雜質峰。
③~⑥所示的色譜圖表明，其他市售微晶纖維素在4.3min、4.85min均出現雜質峰，個别産品在7.3min、8.2min也有雜質峰出現。
仔細觀察下，對于2.5~3.0min出現的溶劑峰，各産品的表現也不一緻。說明該區間可能存在某些雜質吸收并改變了溶劑峰形。
通過查閱文獻進行對比，我們發現甲醛、亞硝酸鈉在相同色譜條件下的吸收峰也出現在此區間（2.5~3.0min）。同時我們猜測MCC中是否含有氯化铵，并同樣影響了此峰形。
為了驗證上述猜測，我們使用相同的方法對甲醛、亞硝酸鈉和氯化铵進行了HPLC檢測，結果如下：
20%甲醛：
圖4. 20%甲醛吸收峰
4.4mg/ml亞硝酸鈉
圖5. 4.4mg/ml亞硝酸鈉吸收峰
3.8mg/ml氯化铵
圖6. 3.8mg/ml氯化铵吸收峰
當然需要注意的是，由于微晶纖維素中亞硝酸鹽，大概率不會是以亞硝酸鈉的形式存在，但也不能排除有其他亞硝酸鹽不在該區間出峰，而且當亞硝酸鈉的濃度高于0.16ug/g時對吸收峰的影響較大。市售MCC氯化铵的含量最高可達0.6mg/g，對吸收峰也會造成一定影響。而甲醛在20%濃度下時，其吸收峰高較低，因此，可以推測MCC中甲醛的影響有限。
圖7. 東辰和其他市售MCC溶劑峰對比
通過觀察檢測結果峰高，發現東辰制藥微晶纖維素溶劑峰高沒有變化，而國産另一家，峰高是溶劑峰的約3倍。進口微晶纖維素溶劑峰增加了約1倍。
結 語
綜上所述，東辰制藥微晶纖維素雜質在同類别産品中是控制最好的，與其他廠家的産品相比具有顯著的優勢。
東辰制藥微晶纖維素雜質低的原因，是由我們對原料的嚴格把控、對生産工藝進行改進和創新的結果。（後續我們将向各位介紹東辰MCC工藝創新之處以及帶來的優勢）
上述結論也從東辰收到的很多客戶反饋中得到驗證。
比如，有的企業直接反饋铵根離子對其API的影響結果，并以此作選擇東辰微晶纖維素的理由；有的企業通過對比研究得出相同結論後，非常希望東辰制藥給出我司微晶纖維素對制劑雜質影響最小的原因；更有企業分享了其亞硝酸鹽研究結果，反饋說東辰制藥微晶纖維素約0.05ug/g，而其他市售産品最低0.18ug/g，最高到2ug/g。
又比如，有企業向東辰提出定制pH在6.8-7.0的微晶纖維素産品，實際是因為氯化铵雜質影響了其制劑的穩定性。微晶纖維素中存在的氯化铵會使輔料整體呈弱酸性環境，且铵離子對某些API極不友好。
對于客戶的信任和厚愛，東辰制藥倍感榮幸和自豪。與此同時，作為微晶纖維素等輔料雜質研究領域的領跑者，東辰更加明白肩上的擔子有多重！
東辰将不忘初心，步履不停地繼續開展微晶纖維素雜質的研究工作，包括但不限于铵鹽、亞硝酸鹽、甲醛的更成熟、更靈敏、更精确的檢測方法的研究，以期開發出更能體現或規範整個行業的雜質研究方法。歡迎大家和東辰制藥一起交流探讨，共同降低輔料雜質風險，提高輔料品質。
