微晶纖維素可能帶給制劑的亞硝胺類風險，不容忽視！

原因分析

在與客戶後續的交流中，雙方明确了東辰制藥生産的微晶纖維在功能指标和特性上與進口品牌高度一緻，因而在此基礎上，雙方探讨了東辰微晶纖維素亞硝酸鹽含

量低的可能原因：

首先，東辰制藥生産的微晶纖維素全是采用無氨低溫水解和噴霧幹燥工藝生産的，在整個工藝過程中絕不使用氨水中和水解反應中多餘的酸，也不會在其他任何環

節引入铵根離子，所以東辰生産的微晶纖維素不存在铵根離子的殘留問題，而市售其他産品均有不同程度的铵根殘留，見圖1所示。

圖1.市售不同品牌铵鹽含量對比

其次，從原材料上來說，東辰制藥采用的進口木漿，是專用于生産藥用級醋酸纖維素、微晶纖維素的木漿，其對亞硝酸鹽、基因雜質、農殘等有相當嚴格的限制。

某些微晶纖維素采用黏膠木漿（主要用于制衣）、紙漿等作為原料，則其磺化劑、硝酸鹽、亞硝酸鹽、增白劑、熒光粉等雜質含量将難以保證，更無法保障微晶纖

維素成品中這些雜質的含量。

最後，東辰制藥水解步驟中采用的酸是食品級的，生産用純化水、飲用水等都均按藥品生産等級要求，嚴格限制了亞硝酸鹽含量。比如按2020版《中國藥典》的要

求，純化水中亞硝酸鹽含量應小于0.02ppm。

氨轉化為亞硝酸鹽的機理猜想

因東辰制藥生産的微晶纖維素與進口品牌在性能指标和應用上保持高度一緻，目前發現的唯一不同就是産品中殘留的铵根離子含量不一，所以我們推測铵根離子很

可能在某些條件下轉化成了亞硝酸根。

為此，東辰制藥查詢了相關文獻資料、請教了一些高校專家，大家提出了一個可供深入研究探讨的方向：氨氧化細菌參與的硝化作用。

什麼是氨氧化細菌？

氨氧化細菌（Ammonia Oxidizing Bacteria，簡稱AOB）即亞硝化細菌，屬革蘭氏陰性菌，喜歡微偏堿性的環境，生長最适pH為7.0-8.5，最适溫度為24~28℃，普

遍分布在自然界的土壤、海洋及淡水中，是一類能夠将氨轉化為亞硝酸鹽的化能無機自養型細菌，在硝化作用中起着重要作用。

氨氧化菌作用機理？

氨氧化菌的硝化作用分為2個階段：第一個階段為亞硝化階段，由氨氧化細菌把NH4+ - N氧化為NO2- - N；第二階段由硝化細菌把NO2- - N氧化為NO3- - N[2-4]。

微晶纖維素生産過程中可能存在的硝化反應？

氨氧化細菌普遍分布在土壤中、水中，而微晶纖維素原材料來源、成品生産過程等都離不開水的參與，難保裡面不含有氨氧化細菌。一旦存在氨氧化細菌和

NH4+，在适宜條件下發生了硝化反應，最終生成的亞硝酸鹽在整個生産過程中一直存在，并殘留到成品中，從而影響制劑的亞硝酸鹽含量。

結 語

2018年的“華海缬沙坦事件”，就是因為在缬沙坦原料藥中檢測出含有一種N-亞硝基甲胺的緻癌雜質，迅速引起FDA和歐洲EMA的密切關注，後持續發酵，品種拓展

到所有沙坦類藥物遭審查，産地還涉及印度等，導緻了輝瑞、諾華等企業對沙坦類藥品進行了召回。

圖2.輝瑞的ACCURETIC

缬沙坦事件給華海造成了多大損失呢？可以從2018年财報中看到，因缬沙坦事件，華海計提了約4.13億元損失，公司股價和市值遭受重創，孫公司普霖強生物放棄

美國上市計劃等，代價可謂慘重！

此事件也加速了國家藥監局于2020年出台了《化學藥物中亞硝胺類雜質研究技術指導原則（試行）》，該指導原則為注冊申請上市以及已上市化學藥品中亞硝胺類

雜質的研究和控制提供了指導，并指明由藥品上市許可持有人/藥品生産企業切實履行藥品質量管理的主體責任，對藥品的安全和質量進行生命周期管理，對亞硝胺

類雜質的引入和殘留等進行評估與控制。

圖3.東辰制藥微晶纖維素

輔料是藥品中必不可少，甚至是占比較大的組成成分，比如作為稀釋劑的微晶纖維素，在處方中的占比可高至90%，所以更應該對其亞硝胺類雜質引入和殘留進行

嚴格的評估與控制。

而且作為有擔當有良心的輔料企業，我們應該主動把這個工作和責任承擔起來，給制劑客戶減輕負擔、降低風險，提供安全可靠、品質有保障的輔料産品。

作為輔料使用單位，客戶們應對此問題引起足夠重視，提高風險意識，在選擇輔料時，除了重視指标、性能、價格外，更應關注各種雜質可能帶來的巨大風險，選

擇可讓自己放心、安心的品牌，為企業發展、為國民健康承擔自身責任，做出應有的貢獻。