除功能特性外，藥用輔料還需關注哪些方面？

近期，東辰制藥收到國内客戶反饋，根據他們的檢測結果顯示，東辰制藥的微晶纖維素在亞硝酸鹽、甲醛、過氧化物等方面遠遠優于市面其他品牌。這與2019年德國K+S對東辰産品的檢測結果高度一緻。

這些檢測結果不僅證實了東辰産品在品質上的優越性，更說明了，客戶對藥用輔料的關注點除了藥用輔料本身的功能特性外，更越來越重視它在雜質、溶劑殘留等方面的品質了。

發生這種轉變，有客戶制劑産品本身理化性質和品質要求的原因，更有主管部門監管、引導的作用。

例如國家藥典委在2022年8月1日發布的“關于征求《中國藥典》藥用輔料标準與ICH Q3C協調方案意見的函”的通知，以及國家藥監局在2020年5月8日發布的“國家藥監局藥審中心關于發布《化學藥物中亞硝胺類雜質研究技術指導原則（試行）》的通告（2020年第1号）”，都說明主管部門已經逐步的在對這些進行規範和監管了。

2022年8月1日，藥典委發布了“關于征求《中國藥典》藥用輔料标準與ICH Q3C協調方案意見的函”的通知。通知說“為配合藥用輔料與制劑關聯審評，加強《中國藥典》與ICH有關指導原則的協調，引導生産企業有效開展殘留溶劑風險防控和日常檢驗，我委組織草拟了《中國藥典藥用輔料标準與ICH Q3C協調方案》（2207征求意見稿）。”

文件内容如下：

《中國藥典》用輔料标準與ICH Q3C 協調方案

（2207征求意見稿）

一、ICH Q3C 概況

三、《中國藥典》2020 年版與 ICH Q3C 的主要差異

四、《中國藥典》藥用輔料标準與ICH Q3C 協調方案

（一）協調步驟

1. 将《中國藥典》藥用輔料标準與ICH Q3C 協調方案草案公開征求意見。
2. 
   
3. 根據反饋意見，形成基于ICH Q3C 協調的《中國藥典》四部凡例和通則0251 的修訂草案，形成《中國藥典》藥用輔料品種正文與ICH 
4. 
   
5. Q3C 協調方案，并公示。
6. 
   
7. 經藥典标準制修訂相關工作程序後，将基于ICH Q3C協調的《中國藥典》四部凡例和通則0251 修訂内容收載于《中國藥典》。
8. 
   
9. 确定《中國藥典》藥用輔料品種正文與ICH Q3C 協調方案，在新增或新修訂品種正文時按照方案中的原則确定《中國藥典》如何收載殘
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11. 留溶劑檢查項；對《中國藥典》藥用輔料品種正文中已經收載的殘留溶劑檢查項，根據反饋意見，及時組織開展研究和修訂。
    
12. 
    

（二）協調方案

1.《中國藥典》四部凡例

2.《中國藥典》四部通則 0251 藥用輔料

3.《中國藥典》四部藥用輔料品種正文

劑檢查項，并列明檢測方法和限度。

如有企業該品種不涉及上述殘留溶劑，在該項目後增加限制條件，即在相應項目後備注如“（生産工藝中使用或産生時測定）”。

②《中國藥典》收載的藥用輔料的殘留溶劑如包含 2 類、3類和沒有足夠毒理學數據的溶劑，一般不在品種正文中設置殘留溶劑檢查項。如産品中殘留量較

高，或風險較高，應在标示項中要求标示相應殘留溶劑，即“【标示】應标示本品中殘留溶劑***的限度”。

如上述殘留溶劑檢測中涉及特殊的前處理方法或測定條件，可在品種正文後的“附”下列出測定方法。

③《中國藥典》收載的藥用輔料的殘留溶劑如為 ICHQ3C 未列入的溶劑，如環氧乙烷等，應通過對溶劑的安全性、産品的使用情況、工藝控制水平以及國内

外藥典控制情況進行多方評估，必要時在品種正文中設置檢測項目和限度。

（2）對于《中國藥典》已收載品種

針對《中國藥典》藥用輔料品種正文中已經收載的殘留溶劑檢查項，根據各方反饋意見，及時組織開展研究和修訂。

自2018年7月在缬沙坦原料藥中檢出N-亞硝基二甲胺（NDMA）以來，陸續在其他沙坦類原料藥中檢出了各類亞硝胺雜質，如NDMA、N-亞硝基二乙胺(NDEA)等。進一步的調查發現，在個别供應商的非沙坦類的藥物中（如雷尼替丁），亦有亞硝胺類雜質的檢出。亞硝胺類雜質屬于ICH M7（R1）(《評估和控制藥物中DNA反應性（緻突變）雜質以限制潛在緻癌風險》)指南【1】中提及的“關注隊列”物質。根據世界衛生組織公布的緻癌物清單【2】，NDMA和NDEA均屬于2A類緻癌物質；根據國際認可數據庫，已有部分亞硝胺類雜質有公開的緻癌性數據，如NDMA、NDEA、N-亞硝基-N-甲基-4-氨基丁酸（NMBA）、N-亞硝基二丁胺（NDBA）等。

為了保證藥品的安全和質量可控，實現有效的風險控制，特制定本技術指導原則，旨在為注冊申請上市以及已上市化學藥品中亞硝胺類雜質的研究和控制提供指導。

藥品上市許可持有人/藥品生産企業應切實履行藥品質量管理的主體責任，對藥品的安全和質量進行全生命周期管理，盡可能的避免亞硝胺類雜質的引入，若确不能完全避免的，應充分評估藥品中亞硝胺類雜質的風險，并将亞硝胺類雜質水平控制在安全限度以下。

根據目前所知，亞硝胺類雜質有多種産生原因【3】，如工藝産生、降解途徑和污染引入等。具體來講，亞硝胺類雜質可能通過以下途徑引入【4】：

（一）由工藝引入亞硝胺類雜質的風險

目前所知，NDMA、NDEA雜質可能通過亞硝化機理生成。即在一定條件下，胺類化合物尤其是仲胺，與亞硝酸鈉（NaNO2）或其他亞硝化試劑反應産生亞硝胺類雜質。

在同一工藝步驟中使用了能引入仲胺和亞硝化試劑的物料（包括起始物料、溶劑、試劑、催化劑、中間體等），有較高的風險引入亞硝胺類雜質；即使在不同的工藝步驟中分别使用能引入仲胺和亞硝化試劑的物料，也可能會産生亞硝胺類雜質。

除物料本身帶有仲胺結構外，仲胺可能的來源有：伯胺、叔胺及季铵可能引入仲胺雜質；酰胺類溶劑（如N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等）在适宜的條件下（如：酸性，高溫等）可能産生仲胺。

亞硝化試劑可能引入來源有：亞硝酸鹽、亞硝酸酯、亞硝酸、由亞硝酸鹽制備的物質（如:疊氮化鈉等），胺類化合物的氧化等。

（二）由污染引入的風險

原料藥生産過程中使用了被亞硝胺類雜質污染的物料（起始物料、中間體、溶劑、試劑、催化劑等）可能帶來亞硝胺類雜質的風險。

使用回收的物料亦有引入亞硝胺類雜質的風險。已發現的回收物料被亞硝胺污染的實例包括鄰二甲苯、氯化三丁基錫（用作疊氮化三丁基錫的來源）、N，N-二甲基甲酰胺（DMF）。

在同一生産線生産不同的品種，交叉污染也可能成為引入亞硝胺類雜質的潛在原因。

（三）降解産生風險

某些藥物本身會降解産生亞硝胺類雜質，如雷尼替丁在高溫下會産生亞硝胺類雜質。

（一）基本控制理念

由于亞硝胺類雜質在人體中可接受限度較小，微量雜質的檢測和控制難度大。因此對于亞硝胺類雜質的控制應采取避免為主，控制為輔的策略。

避免為主是指在藥品的研發階段應根據亞硝胺類雜質産生的原因從原料藥工藝路線的選擇、物料的選擇與質控、工藝條件的優化等方面盡量避免亞硝胺類雜質的産生，并在生産過程中嚴格執行各操作規範。藥品上市許可持有人/藥品生産企業應與各物料（原料藥應包括起始物料、溶劑、試劑、催化劑、中間體等，制劑應包括原料藥、輔料、包材等等）生産商充分溝通，對物料生産和回收工藝進行系統評估。風險評估方法可以采用ICH Q9（《質量風險管理》）中所述的FMEA（Failure Mode Effects Analysis）或FMECA（Failure Mode, Effects and Criticality Analysis）【5】，或其他科學合理的方法。

若評估發現有生成亞硝胺類雜質的風險，應首先分析亞硝酸鹽或者可能形成亞硝胺類雜質的相關試劑和溶劑在工藝中使用的必要性，盡量避免選擇可能生成亞硝胺類雜質的生産工藝【6】。

控制為輔的策略是指當評估藥品具有亞硝胺類雜質殘留風險且相關工藝無法避免時，應盡可能将該步驟調整至工藝的早期，利用後續多步驟的操作降低亞硝胺類雜質殘留風險。同時須根據工藝路線分析可能生成的亞硝胺結構，并優化工藝，制定詳細的過程控制策略，保證生産過程中此類雜質的有效去除。

由降解産生亞硝胺類雜質的情況，應分析降解産生的條件，通過優化生産工藝、處方、貯存條件等，降低降解雜質的産生風險。例如有研究顯示【7】：某些雷尼替丁制劑中的NDMA含量在室溫下會随着時間的推移而增加，溫度升高也會導緻NDMA的含量增加。在此種情況下，應進一步研究并确認NDMA雜質的含量在藥品有效期内仍低于安全限度。

對于明确有亞硝胺類雜質殘留風險的品種應建立合适的分析方法，确保成品中亞硝胺類雜質低于限度要求。

（二）限度控制

藥物中亞硝胺類雜質的控制策略建議參考ICH M7（R1）指南的相關規定，應保證最終拟定的控制策略和雜質限度具有充分合理的科學依據。亞硝胺類雜質的緻癌風險較高，不适合按照ICH M7（R1）提出的1.5μg/天的毒理學關注阈值（TTC）控制限度。

藥品上市許可持有人/藥品生産企業應根據研發品種的物料屬性、工藝路線、生産過程、降解情況、分析測試結果、監管機構的要求确定應該控制的亞硝胺類雜質種類。藥物中亞硝胺類雜質的控制應在符合ICH M7（R1）要求基礎上制訂控制策略，以使該類雜質在原料藥和制劑中的水平低于可接受限度。

1.能在權威機構數據庫中查找到TD50值（50%腫瘤發生率）的亞硝胺類雜質

根據ICH M7（R1），應使用來自最敏感性别和物種的最敏感目标器官的TD50值來計算可接受的攝入量。亞硝胺類雜質緻癌風險高，根據ICH M7（R1），應使用來自研究設計完善的緻癌性試驗中的最低TD50值，或與人類風險評估最相關的種屬、性别和腫瘤發生器官部位的最低TD50值來計算可接受攝入量，設定對應腫瘤發生風險為十萬分之一，人體體重統一按50kg計算，則該亞硝胺類雜質的每日可接受攝入量（Acceptable Intake，AI）為：TD50（mg/kg/天）×50kg/50000。

結合各藥品法定說明書中規定的每日最大用藥量，可計算出該藥品中亞硝胺類雜質的控制限度。計算公式為：

限度=AI/每日用藥量。

具體可參考本文所附示例1。

2.未在權威機構數據庫中查見TD50值的亞硝胺類雜質

未能在權威機構數據庫中查詢到TD50值時，可選用以下幾種方法分别獲得該亞硝胺類雜質的控制限度，并建議取其中最小值：

A.可以參考國際權威機構，如WHO、國際化學品安全性方案（International Programme on Chemical Safety，IPCS）等公布的數據或建立的風險評估方法。

B.與已有TD50值的亞硝胺類雜質結構相似，可以導用其TD50值計算雜質限度。如示例2。

（三）檢測方法的建立

藥物中亞硝胺類雜質的分析測試方法，可以參考權威機構發布的方法，亦可自行開發方法，均需注意分析方法靈敏度應與所論證的雜質限度相匹配，并采用雜質對照品進行完整的方法學驗證，保證亞硝胺類雜質能夠準确有效的檢出。若采用自行開發方法，需證明該方法等效于或者更優于同品種官方公布的方法。

（四）全生命周期的風險控制

對于申報上市的産品，申請人在研發中，應進行亞硝胺類雜質的風險評估，對明确有亞硝胺類雜質潛在風險的品種應進行充分的研究，在申報資料的相應章節提交亞硝胺類雜質的研究資料及檢測結果，同時應注意用于研究的樣品的批次、批量必須具有代表性以及科學依據。

對于已上市藥品，藥品上市許可持有人/藥品生産企業也應主動對于亞硝胺類雜質存在的風險進行評估，若存在潛在的亞硝胺類雜質産生風險，可參照本指導原則以及其他相關指導原則的要求進行研究，根據研究結果采取相應的措施，以防止或最小化患者亞硝胺類雜質的暴露。

NDMA是一種常見亞硝胺類物質，在水中和食物中，包括熏肉和烤肉、奶制品和蔬菜中均有發現，所有人均會暴露于一定水平的NDMA。目前，NDMA暫時可接受攝入量為96ng/天。長期暴露于高出可接受水平的緻突變性緻癌物如NDMA可能會增加患癌風險，但持續70年每天服用含有等于或低于可接受水平NDMA的藥品的人并不會增加患癌風險。【8】

目前各國藥品監管機構正在對藥品中的亞硝胺類雜質積極開展相應的探索研究，本指導原則将基于各方研究結果及風險效益評估原則不斷完善。

示例1：有權威機構推薦的TD50值的亞硝胺類雜質的限度【9】

一般來說，對于具有陽性緻癌數據的誘變雜質，建議根據國際公認數據庫中緻癌性物質的TD50值來計算每日可接受的攝入量（AI）。NDMA在小鼠與大鼠的TD50值分别為0.189mg/kg/天和0.0959mg/kg/天。按照更為保守的大鼠TD50值0.0959mg/kg/天和人體重50kg來計算人對NDMA的每日最大攝入量為：0.0959mg/kg/天×50kg/50000=0.0000959mg/天≈96ng/天，此時對應腫瘤發生風險為十萬分之一。

若按照缬沙坦每日最大用藥320mg計算，則其NDMA限度設定為：

96ng/320mg=0.00003%=0.30ppm。

示例2：未在權威機構數據庫中查見TD50值的亞硝胺類雜質的限度【9b】

國際公認數據庫中暫無N-亞硝基二異丙胺（DIPNA）和N-亞硝基乙基異丙基胺（EIPNA）的TD50數據。根據ICH M7（R1），應采用具體問題具體分析原則來确定可接受攝入量，如采用密切相關結構的緻癌性數據。為确定密切相關結構，進行了專家構-效關系（SAR）分析。該分析提示，根據密切的SAR和烷基重氮離子形成，NDMA和NDEA的數據可用于外推DIPNA和EIPNA的AI值。Sulc等人（2010年）研究結果顯示，烷基N-亞硝胺可通過α-羟基化進行生物轉化并釋放羰基化合物，如對相應的烷基重氮離子甲醛化，導緻DNA共價修飾。

根據缬沙坦每日用藥量和用藥周期，參考示例1的計算方法，可以得出DIPNA、EIPNA的人每日最大攝入量為26.5ng/天，此時對應腫瘤發生風險為十萬分之一。

六、參考文獻

見源文件。